Un team di ricercatori guidato dal Systems Biology Group Lab dell’Università Sapienza di Roma, in collaborazione con Aurora Biosearch di Bollate (MI), ha ottenuto un brevetto che introduce un innovativo mix di microRNA, di derivazione animale, capace di ostacolare sia la crescita tumorale sia la formazione delle metastasi.
Il nucleo della scoperta si basa sull’idea, suffragata da decenni di sperimentazioni, che il microambiente embrionale contenga fattori in grado di indurre la “reversione” del fenotipo maligno, trasformando cellule cancerose in cellule con caratteristiche più simili a quelle normali. In studi precedenti, ad esempio, è stato dimostrato che estratti di embrioni di zebrafish sono in grado di ridurre la proliferazione e l’invasività di cellule di carcinoma mammario, agendo sulla regolazione di molecole chiave come E-cadherina, β-catenina e TCTP, con un contestuale aumento dei livelli di p53 e un rimodellamento del citoscheletro, postulando così la possibilità di ribaltare parzialmente il carattere aggressivo delle neoplasie.
Il brevetto in questione, frutto della collaborazione con Aurora Biosearch, descrive un mix specifico di microRNA estratti dal microambiente embrionale di pesce (in particolare da uova di zebrafish), che ha mostrato la capacità di inibire la via di segnalazione PI3K, frequentemente mutata e iperattiva nelle cellule tumorali, specialmente nel carcinoma mammario. A differenza degli attuali inibitori enzimatici di PI3K, che agiscono direttamente sull’attività catalitica dell’enzima e spesso finiscono per generare resistenze o effetti collaterali significativi, questa strategia mira alla sintesi dei fattori responsabili della segnalazione oncogenica, colpendo così più in profondità il circuito molecolare alla base della malignità. Studi preliminari hanno infatti dimostrato che, in colture cellulari di tumori del colon, l’applicazione di analoghi mix di microRNA promuove una marcata apoptosi e favorisce la reversione tumorale, inducendo le cellule maligne a un fenotipo meno aggressivo.
Il risultato più recente, pubblicato sull’International Journal of Molecular Sciences con un articolo intitolato “miRNAs from Zebrafish Embryo Extracts Inhibit Breast Cancer Invasiveness and Migration by Modulating miR-218-5p/PI3K Pathway”, conferma che questi microRNA riescono a ridurre significativamente l’invasività e la migrazione di cellule di carcinoma mammario, regolando in particolare miR-218-5p e interrompendo la cascata PI3K/AKT a valle. I ricercatori hanno osservato che, in presenza del mix brevettato, le cellule tumorali mostrano un marcato rallentamento del movimento e della capacità di penetrazione nei tessuti circostanti (due parametri strettamente correlati alla potenzialità metastatica), mentre le cellule sane sottoposte a stimolo di transizione epitelio-mesenchimale risultano meno inclini a completare il processo migratorio. Tali risultati sono stati confermati anche in modelli in vivo basati sull’iniezione di cellule di carcinoma mammario in embrioni di zebrafish, dove si è registrata una riduzione della formazione di masse tumorali e delle micrometastasi.
L’impiego di microRNA provenienti da un contesto embrionale si fonda sull’osservazione che, nelle prime fasi dello sviluppo, l’innesto di cellule tumorali in embrioni può dare esito, a seconda delle condizioni, o a una loro integrazione con fenotipo benigno o a un’attivazione dei meccanismi di apoptosi. Sin dagli anni Sessanta, esperimenti storici condotti da John Gurdon e altri pionieri hanno dimostrato che nuclei di cellule cancerose, inseriti in embrioni di anfibi, possono dare origine ad animali privi di tumori, suggerendo che il microambiente embrionale veicoli segnali in grado di “riprogrammare” le cellule maligne. Successivamente, altri studi hanno evidenziato come fattori molecolari estratti da embrioni di pesci e anfibi, fra i quali specifici microRNA, possano agire da potenti rimodellatori epigenetici, frenando la proliferazione e le caratteristiche invasive dei tumori. Nel contesto italiano, il dottorando Andrea Pensotti ha raccolto e sistematizzato oltre settant’anni di evidenze sperimentali sulla reversibilità del fenotipo tumorale attraverso meccanismi epigenetici, gettando le basi teoriche di questa linea di ricerca.
L’approccio di Bizzarri e del gruppo di Aurora Biosearch rappresenta un’evoluzione di questo filone, poiché sposta l’attenzione dalla riprogrammazione per via genetica all’uso mirato di microRNA embrionali. In particolare, il brevetto descrive modalità di estrazione, purificazione e formulazione di un mix di piccole sequenze di RNA in grado di modulare contestualmente più bersagli molecolari: da un lato si blocca la sintesi di enzimi chiave come PI3K, dall’altro si innescano vie di segnalazione che favoriscono il recupero di marcatori di normalità cellulare, come il ripristino di E-cadherina e la stabilizzazione del citoscheletro. Negli esperimenti eseguiti finora, il trattamento ha ridotto in modo significativo la motilità e la capacità invasiva di linee cellulari di carcinoma mammario, colon, fegato e pancreas, dimostrando un potenziale di azione trasversale su diversi tipi di tumore.
Il percorso verso un farmaco ottenibile su larga scala è tuttavia ancora lungo. Occorre validare la sicurezza e l’efficacia del mix di microRNA non solo in modelli animali più complessi, ma anche attraverso fasi precliniche che ne confermino l’assenza di tossicità, la stabilità in circolo e la capacità di raggiungere i tumori in pazienti. A tal fine, sono già in corso studi che combinano l’approccio “revertistico” basato sui microRNA con trattamenti convenzionali come la chemioterapia a base di 5-fluorouracile, dimostrando che l’integrazione di estratti embrionali amplifica l’azione dei farmaci antineoplastici e riduce l’instaurarsi di fenotipi metastatici. Emerge inoltre la prospettiva che, in futuro, sia possibile utilizzare microRNA embrionali per “sensibilizzare” i tumori alle terapie tradizionali, potenziandone l’efficacia e mitigando gli effetti collaterali che oggi impattano pesantemente sulla qualità di vita dei pazienti.
Mariano Bizzarri, coordinatore del progetto e coordinatore del Consiglio Tecnico Scientifico del Comitato Interministeriale per lo Spazio, sottolinea che la plasticità dei tumori non è irreversibile: la ricerca dimostra che il fenotipo tumorale può essere indotto a cambiare, passando da uno stato metastatico a uno stato più “docile”, meno incline alla diffusione. Questa è una novità di grande impatto, considerando che la mortalità associata ai tumori è legata principalmente alla formazione di metastasi. L’utilizzo di microRNA derivati da zebrafish e da altre specie animali sembra offrire una modalità condivisa da diversi tipi di tumore per modulare i meccanismi all’origine della malignità. I dati in possesso del gruppo indicano che questi microRNA, oltre a riconfigurare il fenotipo delle cellule cancerose, possono aumentarne la sensibilità ai trattamenti convenzionali, riducendo al contempo la tossicità sistemica.
Il brevetto di Sapienza e Aurora Biosearch rappresenta, perciò, un primo passo concreto verso terapie antitumorali basate su principi naturali, in grado di sfruttare l’intima connessione tra processi embrionali e biologia dei tumori per ribaltare il paradigma dell’uccisione diretta delle cellule maligne. Pur restando da dimostrare molti aspetti legati alla somministrazione nell’uomo, alla farmacocinetica e ai possibili effetti di lungo termine, la ricerca apre una nuova via nella lotta contro il cancro, proponendo una strategia che non punta solo a bloccare la crescita del tumore, ma a modificarne il destino biologico.
(Antonio De Rosa)
